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I型糖尿病的免疫病理学和免疫治疗

I型糖尿病(T1D)是一种由T细胞介导的复杂自身免疫性疾病,导致胰岛素β细胞破坏和胰岛素分泌不足。

I型糖尿病的免疫病理学和免疫治疗


  I型糖尿病(T1D)是一种由T细胞介导的复杂自身免疫性疾病,导致胰岛素β细胞破坏和胰岛素分泌不足。在1921年发现胰岛素之前,T1D患者会在确诊后的一到两年内死亡;然而,自从胰岛素的发现和大规模生产以来,T1D不再是一种不治之症。然而,随着时间的推移,许多患者仍有并发症,包括心血管疾病、视网膜病变、神经病变和肾脏疾病。

  T1D是一种遗传风险,环境触发,与B细胞和T细胞对β细胞自身反应的综合结果及其产物。T1D的临床分期可分为三个阶段:第一阶段表现为两种或两种以上血糖正常的胰岛自身抗体,第二阶段表现为二种或两个以上血糖异常的胰岛自身免疫,第三阶段为症状性T1D临床诊断。

 

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  基于T1D大鼠模型的成功实验,免疫调节的早期尝试包括使用钙调神经磷酸酶抑制剂环孢菌素。在确诊后6周内接受治疗的30名患者中,有16名患者恢复到正常的C肽水平,并成为胰岛素非依赖性患者,这是一个前所未有的结果。皮质类固醇联合每日硫唑嘌呤治疗新发T1D也显示出有益效果。尽管由于副作用,这些方法没有被使用,但这些测试在证明T1D免疫调节的潜力方面仍然很重要。

 

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  从那时起,有许多免疫疗法研究旨在减少参与疾病过程的关键免疫细胞的数量及其产生的细胞因子β细胞的损失。一些成功的非抗原特异性免疫疗法β细胞功能甚至延缓了T1D的发展,显示出良好的前景。

  T1D的免疫病理学

  遗传、年龄和抗原抗体特异性都是T1D的危险因素,其中易感因素包括T和B细胞对胰岛抗原的反应较高、免疫调节受损以及损害免疫调节和稳态的异常先天性炎症。

  遗传学是T1D发病机制和进展的关键因素

  尽管85%的T1D患者没有家族病史,但有充分证据表明遗传因素导致T1D易感性。遗传学的证据来自家族史研究和全基因组关联研究(GWAS)。在有T1D成员的家庭中,兄弟姐妹的平均终身风险为6-7%,而普通人群的风险为0.4%。此外,同卵双胞胎患T1D的风险大于70%。

  6号染色体短臂上的HLA区域占T1D基因关联的50%。HLA区域对应于主要组织相容性复合体(MHC),并编码向T细胞呈递抗原的细胞表面受体。对于T1D,HLA-II等位基因,HLA-DR和HLA-DQ与最高风险基因型DR3-DQ2和DR4-DQ8以及保护性基因型DQ*0602具有最强的相关性。具体而言,T1D患者是HLA-DR3、DQB1*0201(DR3-DQ2)或DR4、DQB1*0302(DR4-DQ8)的携带者。此外,GWAS还发现了60多个与T1D易感性相关的HLA区域外单核苷酸多态性(SNPs)。

  病原学

  随着T1D发病率的增加,高危HLA单倍型的贡献减少,这表明单凭遗传学不足以驱动T1D的发展。肠道病毒感染和早期体重快速增加都是危险因素。肠道微生物群也被认为是一个危险因素;缺乏微生物多样性和/或微生物组的变化似乎会增加T1D的风险。

  免疫病理学

  研究表明,一些与T1D相关的免疫特征始终存在于疾病发展过程中,而其他一些免疫特征仅存在于疾病的特定阶段。常规CD4+T细胞对IL-2的反应降低、过渡B细胞的扩增和NK细胞裂解功能的增加是当单个自身抗体首次出现时观察到的固定免疫特征的例子,并且出现在整个疾病进展过程中。相反,卵泡辅助T细胞和外周辅助T细胞的频率增加是在固定免疫干扰后随着疾病的进展而获得的,而效应T细胞对Treg介导的抑制的抵抗力增加和更多的晚期NK分化是获得性免疫特征,发生在向显性临床糖尿病的过渡期。

 

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  类似地,也获得了T细胞对IL-6的增强反应和无反应的B细胞的扩增,但仅在临床疾病发作后。有趣的是,B细胞对IL-21或BCR信号的反应是动态的,自身抗体阳性的高危受试者的反应增强,但临床诊断和确诊T1D的患者的反应减弱。无反应的B细胞的频率也是动态的。发病前的频率降低,T1D的频率增加。因此,一些免疫变化可能发生在疾病开始时或接近开始时,并影响整体疾病风险。